华夏时报（www.chinatimes.net.cn）记者 于娜 见习记者 孙梦圆 北京报道
编者按：从年初开启的“破局，向上而生”的系列报道，到现在已有十余期，在医药创新领域产生了较大影响。随着与更多的医药创新者接触，让华夏大健康团队往一个时间维度更宽广的方向思考，过去十年是中国医药创新跨越式发展的十年，比如说第一款国产抗癌药的诞生，比如说第一家出海的创新药……我们今天开辟“破局者，十年十人”系列报道，寄希望回顾这些创新诞生的过程，分享经验，为后来者提供借鉴。
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第一期“破局者”是传奇生物首席执行官黄颖博士，今年2月28日，传奇生物的CARVYKTI®（西达基奥仑赛）拿到了FDA（美国食品药品监督管理局）上市批准，成为中国首款成功“出海”的CAR-T产品。
中国第一款“出海”的抗癌新药还要追溯到3年前，2019年百济神州的抗癌药物“泽布替尼”赴美上市，这3年里，多家中国创新药企出海折戟，而传奇生物“出海”之路虽有波折，但苦尽甘来，终于破局。
医药行业，尤其是在生物医药领域的创新药研发成本极高，加上研发周期长、供应链不完善等多种因素的影响，一款创新药上市后几乎不可能在短期内回收研发成本，单一市场覆盖不了成本的情况下，“出海”走出去、开发国际市场就成了行业共识。
“西达基奥仑赛之所以能够顺利获批成功‘出海’，和我们当时聚焦一个靶点，一个项目，从中寻求一个突破点，没有追求最早，而是以最优为目标，与合作伙伴共同推进商业化等这些因素是分不开的。”6月13日，黄颖在与《华夏时报》记者分享传奇生物“出海”经验时如是说。
“不走别人老路”
与常规药物研发不同，CAR-T产品是一种高度定制化、个性化的细胞疗法，主要包括单采血、分离患者T细胞、体外制备CAR-T细胞、回输患者体内等流程。传奇生物首款产品西达基奥仑赛是一款通过两种单域抗体靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体CAR-T细胞免疫疗法。
实现创新突破和提升研发效率一直是新药研发企业所关注的两个重点，尤其是在早期研发阶段。“ 科研驱动创新，以患者需求为导向，敢于创新，放眼国际市场，是传奇在产品开发战略和未来商业化的明确定位。”对于传奇的定位和未来方向，黄颖如此作答。
作为一家以研发为驱动的生物科技公司，药物研发要以临床价值为导向。黄颖强调，“一个产品如果不能满足和解决病人需求，那将来的商业化前景可能极其有限。”
而关于靶点的选择，黄颖向记者述说了背后的故事。在公司初创时，很多同事曾在CD19和BCMA的靶点选择上有过深层讨论，当时CD19是一个较为低风险的靶点，因为美国一些企业已经在推进相关临床试验，而BCMA靶点当时只有一家企业刚开始试验，并没有在临床上被印证。“选择这个靶点，风险很大，但我们仍然坚持还是要敢于创新，只有做出Frist in class或Best in class的产品，才能为患者创造价值。因此我们愿意去承担风险，做一些没有被证实的事情，不走别人的老路。”黄颖称。
在黄颖看来，创新企业的价值需要通过产品带给病患的疗效来体现，只有做到同类第一或在安全性和疗效上达到同类最优才能让患者获益。Copy不是一个最佳的方法，me too的产品也不会带来附加价值。无论是中国企业还是过去100年内欧美制药企业的经验教训，都表明药企一定要以创新为基础，以科研为驱动，才能做出好的产品，才能为患者、为公司创造真正的价值。
“所谓的价值就是产品要有竞争力，对我们来说，是指在安全性和疗效上有竞争力。虽然注意到有多个同类产品也处于临床阶段，我们仍然希望能够在两方面达到同类最优。”黄颖说。
在2022年美国ASCO年会上，传奇生物公布了西达基奥仑赛长期随访的最新数据，数据显示其对于接受多重治疗的多发性骨髓瘤患者具有深度持久的缓解，总缓解率（ORR）高达98%。目前已公开的数据突显了西达基奥仑赛有望治愈多发性骨髓瘤的潜力。
“从最重要的癌症无进展生存期看，同类产品的无进展生存期是8.6个月，西达基奥仑赛在28个月的随访期中，中位无进展生存期仍未达到，这意味着我们的产品将来的无进展生存期超过28个月。同时，我们在全球还有3个III期临床，CARTITUDE-4是研究和评估西达基奥仑赛对二线的病人产生的疗效，CARTITUDE-5和CARTITUDE-6都是在往更前线探索。基于这样的数据和临床开发计划，我们对西达基奥仑赛的疗效非常有信心。”黄颖称。
创新药“出海”的第一道关卡
创新药研发成本极高，加上研发周期长、供应链不完善、国内同质化竞争激烈等多种因素的影响，药企迫切需要一个新支点撑起创新药的高回报，单一市场覆盖不了成本的情况下，“出海”走出去、开发国际市场就成了行业共识。而高回报率、高支付能力使美国这个全球最大的制药市场成为药企进行全球开发的第一战场。
而根据美国FDA要求，国际多中心临床试验成为创新药“出海”的第一道关卡。黄颖强调，“如果药企想走国际化这条路，多中心的试验是非常必要的。虽然种族平等，但是不同人种在临床试验上的数据还是具有一定的差异性，包括对一些药物的反应、新陈代谢等等。所以美国FDA会要求在美国申请上市的临床试验数据需要对相应人群有适用性，如果用100%亚裔人群或者仅仅在国内做的试验数据报批是比较困难的。”
2017年，传奇生物与杨森签订了全球独家许可合作协议，共同开发和商业化西达基奥仑赛这款产品。根据当时签署的协议，在大中华地区，杨森与传奇生物将以3：7的比例共同承担成本和分享收益；除此之外的全球其他地区，约定比例则为5：5。
据黄颖介绍，传奇生物与强生合作后，2018年初就在美国针对当地患者开始了IND批准的Ib和之后的II期试验，都是在美国入组的病人，他说，“我们清楚地认识到，如果将来希望用这个试验数据获得FDA批准，那么在临床设计的时候需要慎重考虑。”
“其次，FDA对于某些适应症有比较严格的要求，比如临床终点、对照药品、治疗方案等。比如某一项治疗上，美国适用的是靶向治疗，而中国适用化疗，用化疗做对比，不一定能够在美国获批。因为从FDA监管来说，美国病人已经适用靶向治疗方案，所以用化疗去做对照试验可能就没什么意义了。再比如对临床终点的判定，FDA要求以生存期或者是无进展生存期作为临床终点，如果不按这个终点来做，很可能也会在与FDA交流时面临困难。”黄颖说。
黄颖认为，“出海”之路虽难，但机遇与挑战并存。FDA的要求已经比较清晰，中国企业想要通过临床三期拿到美国FDA批文，需要认真解读监管政策，在临床设计的时候多加注意。从FDA的审评原则来看，首要是以满足和解决“未被满足的医疗需求”为出发点，但不同国家有不同的监管要求，因此从立项开始，就需要对研发布局、临床设计及未来商业化战略有一个相对清晰的规划。
全球化商业路径
今年以来，传奇生物好消息频传。5月26日欧盟委员会（EC）授予CARVYKTI® 附条件上市许可，用于治疗既往接受过至少三种治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。对于刚获批的欧洲市场规划方面，产能和定价成为人们关注的首要问题。
在美国，西达基奥仑赛的定价为46.5万美元，处于整个同类产品定价区间之内，目前欧洲市场定价尚未公布。黄颖向本报记者透露，“在欧洲市场，西达基奥仑赛也会以合作方式推进商业化。欧洲的每个国家都有自己的健保系统，支付情况也不一样，相应地，也会有自己独立的定价规则。所以未来6-12个月，我们的合作伙伴会利用他们现有的商业团队去推广产品，和每个主要国家的健保机构进行谈判，评估预算、产品疗效及支付能力等多方面的因素，从而取得最终定价。”
关于产能，黄颖表示，传奇生物和合作伙伴杨森已在比利时进行生产厂房的基建工作，该厂房是法兰德斯首个细胞治疗生产基地，它将作为细胞治疗生产的区域中心，服务欧洲、中东和非洲的患者。第一期工程预计到明年年底就可以进入商业化生产阶段，整个商业化生产基地预计到2024年年底完全投入生产。“因此，在欧洲市场的商业化起步阶段，可能会考虑利用美国新泽西生产基地的产能去供应欧洲生产需求。”他补充道。
在未来商业化规划方面，黄颖表示，“我们聚焦的是全球市场的开发。美国作为全世界最大的制药市场，相对而言支付能力也是比较强的，因此我们会把当前很大一部分精力放在美国市场的推广上。在欧洲，主要是德国、英国、法国、意大利和西班牙这五大市场。此外，亚洲的中国和日本也是我们的重要市场，希望传奇的产品能够早日得到各国监管机构的批准，让更多患者因此获益。”
责任编辑：郭怡琳 主编：陈岩鹏
