华夏时报（www.chinatimes.net.cn）记者 孙梦圆 于娜 北京报道
近日，百济神州发布公告称，由公司自主研发的BTK抑制剂泽布替尼（百悦泽）的一项全球3期临床试验终期分析显示，泽布替尼对比伊布替尼，在慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）适应症上，取得无进展生存期（PFS）的优效性结果。
据悉，前述全球三期临床试验，是一项“头对头”临床试验，即和已获批上市的标准治疗药物，在同等试验条件下进行“单挑”。此举也意味着，泽布替尼离出海又进了一步。
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和君咨询医药医疗事业部副主任史万奎对《华夏时报》记者表示，百济神州泽布替尼的“头对头”试验挑战成功，意味着具备全球化的重要基础条件。
百济神州相关负责人对《华夏时报》记者透露，公司之前已经向FDA递交了针对CLL的新适应症上市申请，FDA做决定的目标时间是2023年1月20日。
“产品的功能优势经由研发数据表现为效果，便是独特的用户价值，便是市场竞争优势。具有竞争优势的产品，理论上拥有进入各地市场的机会。”史万奎说。
国产药疗效胜出
BTK抑制剂是常见的淋巴瘤治疗方案，可通过抑制BTK信号通路，有效阻止肿瘤从B细胞迁移至适宜肿瘤细胞生长的淋巴组织，并诱导肿瘤细胞凋亡，发挥治疗肿瘤的作用。目前，全球已有5款BTK抑制剂上市（伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼、Velexbru），其中3款已在中国上市，分别是艾伯维和强生的伊布替尼、百济神州的泽布替尼、以及诺诚健华的奥布替尼。
长期以来，作为全球首款获批BTK抑制剂，伊布替尼独霸市场，2021年销售额占据了全球BTK抑制剂领域接近75％的市场份额。
不过，随着 BTK 抑制剂在临床中的广泛应用，安全性和耐受性也备受争议。
今年以来，美国 FDA 和欧洲 EMA 先后发布警示，提示应用第一代 BTK 抑制剂伊布替尼伴随的心血管风险，而考虑到一代 BTK 抑制剂的毒性，2023 年 V1 版的 NCCN 指南将伊布替尼在一线和二线 CLL 治疗推荐由“优先推荐”转移至“其他推荐”。
由于安全性存疑，后续 BTK 抑制剂为了证明优效性，在与伊布替尼的头对头试验中跃跃欲试。
2021年1月，全球第二款上市的 BTK 抑制剂阿斯利康的阿卡替尼就公布了其在治疗CLL头对头ELEVATE-RR研究的结果：阿卡替尼在主要终点PFS方面仅是非劣于伊布替尼，另一关键次要终点显示阿卡替尼与伊布替尼相比，致使患者房颤不良反应发生率更低。这也意味着，阿卡替尼并未在“头对头试验”中胜出。
此后，尽管新一代BTK抑制剂都宣称自己疗效更优，但均未与伊布替尼进行“头对头试验”，直到百济神州泽布替尼此次挑战成功。
百济神州最新公告显示，自主研发产品BTK抑制剂泽布替尼在全球3期ALPINE试验的一项终期分析中，经独立评审委员会（IRC）及研究者评估，泽布替尼对比伊布替尼，取得无进展生存期（PFS）的优效性结果。泽布替尼总体耐受性良好，分析显示的安全性结果与既往报告中一致。
公告称，在全球III期头对头ALPINE试验的终期分析中，经独立评审委员会(IRC)及研究者评估，百悦泽(泽布替尼)对比亿珂(伊布替尼)，达到无进展生存期(PFS)的优效性结果。
由此，泽布替尼成为全球首个且唯一在慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）中，“头对头”对比伊布替尼，在PFS方面达到优效性的BTK抑制剂。
这也让泽布替尼的未来销售前景备受期待。
目前，泽布替尼已在国内获批三项适应症，包括治疗既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者、既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者、既往至少接受过一种治疗的成人华氏巨球蛋白血症（WM）患者。
在海外市场，泽布替尼于2019年11月在美国FDA获批上市，实现中国抗癌新药出海“零的突破”，随后其陆续在中国、加拿大、澳大利亚、俄罗斯、欧盟等多个国家和地区获批，目前已成功登陆全球45个市场。2022年2月，百济神州宣布美国FDA和欧洲药品管理局已接受泽布替尼治疗CLL的新适应症上市申请。此外，泽布替尼在全球范围内仍有40多项药政申报正在审评中。
财报显示，2022年上半年，泽布替尼已实现在全球超过50个国家和地区获批上市，全球销售额达15.14亿元，同比大增262.9％。其中，美国市场成为泽布替尼的核心突破点，报告期内，泽布替尼在美销售额同比增长504.5％，达到10.15亿元。
高禾投资认为，目前，泽布替尼处于快速放量阶段，2022上半年泽布替尼收入为2.33 亿美元，同比增长261.3%。CLL是美国成人最常见的白血病类型，占新发病例25%，2021 年美国新发CLL病例超2.1 万例，适用人群较大。未来新的适应症获批必将有助于百济神州泽布替尼销量的提升，其商业化进程又将迈向前一大步。
史万奎则对《华夏时报》记者表示，产品优势不是业绩好的全部支持条件。目前百济神州泽布替尼的最新试验数据意味着良好的销售潜力，但是，想要表现为理想的销售业绩，还面临报批和市场化的诸多挑战。
BTK竞速赛
由于BTK小分子抑制剂在B细胞类恶性肿瘤及一些B细胞免疫类疾病的治疗显现出非常好的优势，BTK抑制剂也成为了血液瘤市场前景广阔的药物。
弗若斯特沙利文报告指出，全球范围内，BTK 抑制剂市场增长迅速，从 2015 年的 13 亿美元增长到 2019 年的59 亿美元，复合年增长率约为 45.7%。预计在未来，这一市场将持续扩大，市场规模以 22.9%的复合年增长率在 2024 年达到 164 亿美元，并持续以 7.3%的复合年增长率扩大到 2030年的 251 亿美元。
巨大的市场也引来了赛道拥挤，据不完全统计，截至2021年9月，全球已有90 家企业布局BTK抑制剂，涉及130余个研发项目，其中三分之一以上项目已进入临床阶段，包括默沙东的 evobrutinib、赛诺菲的 SAR442168、罗氏的fenebrutinib以及诺华的remibrutinib等已进入临床III期阶段，商业化竞争指日可待。
“产品优势的另一面必然伴随瑕疵和缺陷，药物研发无止境。数据显示肿瘤界的共识认为，BTK小分子抑制剂在一类免疫类疾病的治疗上显现出非常好的优势。对于此类药物所有研发生产企业而言，营销是体现市场化优势的首要任务。”史万奎称。
见习编辑：颜源 主编：陈岩鹏
