华夏时报（www.chinatimes.net.cn）记者 孙梦圆 于娜 北京报道
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9月28日，卫材和渤健联合宣布，双方联合开发的阿尔茨海默症（AD）在研疗法lecanemab在治疗轻度阿尔茨海默症和因它导致的轻度认知障碍（MCI）患者的3期验证临床试验Clarity AD中达到主要终点，显著改善患者的CDR-SB评分，同时该试验达到所有关键性次要终点。这意味着，lecanemab成为了全球首款在最后临床试验阶段中仍然具有明显抑制阿尔茨海默症病情发展的药物。
海南博鳌医疗科技有限公司总经理邓之东在接受《华夏时报》记者采访时指出，Lecanemab商业化前景还要看其临床安全性、有效性、稳定性以及商业模式、销售价格等因素，至于能否改变AD药物的研发黑洞，目前来看还言之尚早，但潜力很大，值得期待。
研发始末
阿尔茨海默症（AD）是一种神经系统退行性疾病，临床上以记忆障碍、失语、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今不明。
据世界卫生组织统计，目前全球约有超过3000万人患有阿尔茨海默症。其中，中国阿尔茨海默患者数居世界第一，占世界阿尔兹海默症患者总数量的1/4。另据国家卫生健康委20日发布的数据，我国60岁及以上老年人中约有1500万痴呆患者，其中1000万是阿尔茨海默症患者。
由于目前为止没有特效药，阿尔兹海默症为无数家庭带来了沉重的经济负担与精神压力。
脑部β淀粉样蛋白异常沉积是阿尔茨海默症早期表现之一，可能引发Tau蛋白过度磷酸化、神经递质紊乱以及氧化应激等系列反应，导致神经元受损，继而致人痴呆。因此，多年来，相关药物研发主要基于β淀粉样蛋白沉积的假说。
但遗憾的是，大量以β淀粉样蛋白为靶向疗法的临床试验均以失败告终。
病毒学专家常荣山向《华夏时报》记者表示，阿尔茨海默症之所以难以攻克，在于其发病机制不明。临床上有多种假说，β淀粉样蛋白假说就是其中之一。此前，外界长期认为淀粉样蛋白是一种致使阿尔兹海默症患者出现大脑混乱的有毒蛋白质。不过，多项关于减少淀粉样蛋白的药物试验折戟，给这一假说带来了争议。
公开资料显示，Lecanemab是一种用于靶向抗β淀粉样蛋白（Aβ）原聚集体抗体，最初由卫材和BioArctic合作开发，后由渤健与卫材共同开发。
作为渤健第二款Aβ抗体，lecanemab进展较快。
2021年6月，FDA 授予了 Lecanemab 药物突破性疗法认定。2021年9月，基于 Lecanemab 药物在 Ⅱb 期临床试验研究中的临床、生物标志物以及安全性数据，卫材和渤健向 FDA 提交了该药物的生物制剂许可申请（BLA）。2021年12月，Lecanemab 药物获得 FDA 快速申请通道。2022年7月，FDA授予 Lecanemab 药物优先审评资格。
据已公布的 Ⅲ 期临床数据，使用 CDR-SB（临床痴呆症评级-总和）进行测试，相较于安慰剂，Lecanemab 药物在 18 个月的治疗后，早期阿尔茨海默病患者认知下降速度减缓了 27％，p 值仅为 0.00005（描述随机事件发生可能性大小的数值），具有显著统计学差异，达到了Ⅲ期临床试验的主要终点。与此同时，所有次要终点也达到显著性差异，p 值均小于 0.01。
就安全性而言，Lecanemab 组患者的淀粉样蛋白相关影像学异常水肿/积液（ARIA-E）和脑微出血、脑大出血和浅表铁质沉着症（ARIA-H）的总体发生率为 21.3%，安慰剂组患者为 9.3%。总的来说，Lecanemab 的 ARIA（ARIA-E 及 ARIA-H）发生率符合预期。
渤健Biogen首席执行官Michel Vounatsos表示，“重要的是，这项研究表明，大脑中聚集的淀粉样β蛋白的去除与疾病早期患者的病情减缓有关。作为神经科学的先驱，我们相信战胜这种疾病需要多种方法和治疗选择，我们期待着与患者、科学界和医学界相关人士继续讨论这些发现的重要性。”
卫材表示，计划在2022财年(2023年3月31日)结束前，向美国、欧洲和日本的监管机构提交lecanemab申请。同时将于11月在阿尔茨海默病临床试验大会上公布3期临床试验结果，并在医学期刊上发表研究成果。
常荣山认为，不能单纯凭借lecanemab的III期临床试验结果验证淀粉样蛋白假说。假定淀粉样蛋白是一种致使阿尔兹海默症患者出现大脑混乱的有毒蛋白质，lecanemab是单抗，使用了18个月，应该说清除了不少患者脑中的淀粉样蛋白，那么这些轻度阿尔茨海默病患者的认知减缓率至少在50%以上，而不会仅仅只有27%。
商业化困境
此次lecanemab的试验成功，不由让人联想到渤健另一款AD新药Aduhelm的命运。
2021年6月，美国FDA宣布批准渤健/卫材公司Aβ（β淀粉样蛋白）抗体 Aduhelm用于治疗早期阿尔茨海默症患者的生物制品许可（BLA）申请，就此成为自2003年以来FDA批准的首个治疗AD的新药。
尽管顶着“神药”光环，但Aduhelm自上市以来饱受争议，商业化道路坎坷。
庞大的市场需求并未给渤健带来可观的收入，2021年下半年以来，Aduhelm先后遭遇重要市场上市受挫、限制使用、销售业绩惨淡、销售团队解散、高管离职等一系列负面事件。
据渤健2021年财报，Aduhelm自2021年6月上市以来销售额仅300万美元，2022年第一季度显示，Aduhelm销售额为280万美元。
此次lecanemab宣布达到研究主要目标，渤健能否凭此一雪前耻，抢占阿尔兹海默症市场份额，或许还是一大悬念。
和君咨询医药医疗事业部副主任史万奎对《华夏时报》记者表示，药物研发成功并不等于市场化成功。阿尔兹海默症作为一种慢性病，其神经系统退行性病变的过程是复杂的，不论是医生还是患者，对治疗效果的体验往往难以界定。
“对一款有价值的治疗药物而言，需要在营销认知上做到让患者和医生对疗效可见、可知、可理解。要做到这些并不容易，这其中涉及用户服务的一系列营销策略安排。这些药物尽管有的很好，由于在挑战面前策略平庸，便表现商业化受阻。可以肯定的是，阿尔兹海默症领域是诞生重磅产品的领域之一。”史万奎表示。
硝烟四起
据国盛证券3月份发布的研报统计，全球目前共有154种阿尔兹海默症候选药物处于研发进程中。但遗憾的是，AD药物研发长久以来受到失败困扰。美国药物生产与研发协会数据显示，全球累计在阿尔茨海默病上的研发投入超过6000亿美元，失败的临床药物超过300种，失败率高达99.6%，包括阿斯利康、礼来、诺华、辉瑞等众多跨国大药企都曾在AD药物开发中折戟。
“Lecanemab的成功是突破性的，会提振同领域研发信心，具有标杆性参考意义。但同领域研发机构也会因为lecanemab的先发优势而感受到竞争性压力。”史万奎指出。
目前，除渤健lecanemab外，礼来的donanemab、罗氏的gantenerumab也获得了美国FDA授予的突破性疗法认定。其中，礼来donanemab针对早期AD患者的II期试验数据喜忧参半，罗氏针对gantenerumab展开的GRADUATE-1和GRADUATE-2研究预计将在2022年第四季度公布。
国内药企在AD治疗领域亦有布局。
2019年11月，NMPA有条件批准绿谷药业研发的甘露特钠(GV-971)上市。2021年3月10日，恒瑞医药SHR-1707治疗AD的临床试验申请获得NMPA的默示许可，SHR-1707为国内首个申报临床的A抗体。除此之外，包括海正药业、绿叶制药、东阳光药业等也都加入了AD的研发行列。
不过，值得一提的是，今年5月11日，绿谷制药的甘露特钠(GV-971)国际III期临床试验已经停止。
常荣山在接受《华夏时报》记者采访时表示，目前，阿尔茨海默病药物研发的难点在于，发病机理不清楚，因此，针对有效的药物靶点的药物设计就不太可能，药厂都在试错，碰运气。
“相比起来，今年的一项关于发病机理的研究，比起淀粉样蛋白假说可能更接近事实。最新研究发现，溶酶体发生了损伤，脑细胞溶酶体在与充满无法分解的废物的所谓自噬泡融合时变大。这些自噬泡还含有早期形式的β-淀粉样蛋白。是什么导致了脑细胞溶酶体损伤，目前不知道。但是，药物治疗以后将会关注或者说FOCUS在修复溶酶体损伤，可能会比现在的去除β-淀粉样蛋白更为有效。”常荣山进一步指出。
见习编辑：颜源 主编：陈岩鹏
